近日，化学院杨道山教授/石永佳特聘副教授团队在国际催化领域知名期刊ACS Catalysis (IF = 13.1)上发表了题为“Photoexcited Copper-Catalyzed Three-Component 1,4-Arylamination of 1,3-Dienes Using Aryl Thianthrenium Salts”的研究论文。23级硕士研究生冀双然为论文第一作者，石永佳特聘副教授和杨道山教授为共同通讯作者，bv伟德客户端为论文第一完成单位。该工作的理论计算部分由山东第一医科大学王洪亮副教授协助完成。
烯丙胺结构单元广泛存在于药物分子、生物活性分子及功能化有机中间体中，是有机合成和药物化学领域的重要骨架之一（图1）。发展高效、温和且具有良好选择性的烯丙胺合成方法，对于复杂含氮分子的快速构建具有重要意义。1,3-二烯作为一类来源丰富、结构多样的基础合成砌块，其双官能团化反应能够在一步反应中同时构建多个化学键，是实现分子复杂性快速提升的重要策略。然而，已有自由基型二烯碳胺化反应多集中于烷基自由基参与的1,2-官能团化过程，如何实现芳基自由基参与的1,4-芳胺化反应仍具有较大挑战，尤其是在反应化学选择性、区域选择性以及催化体系设计方面仍有待突破。
图1 含烯丙胺结构单元的代表性药物分子
针对上述问题，bv伟德客户端杨道山/石永佳课题组报道了一种可见光驱动的铜催化三组分1,4-芳基胺化反应，以芳基噻蒽锍盐作为芳基自由基前体，1,3-二烯和胺类化合物作为偶联组分，在温和条件下实现了C–C键和C–N键的同步构建。该反应以廉价易得的铜盐为催化剂，在405 nm紫光LED照射下即可顺利进行，为烯丙胺类化合物的模块化合成提供了一种新的反应平台（图2）。
图2 可见光/铜催化芳基噻蒽锍盐参与的1,3-二烯1,4-芳基胺化反应设计
该方法表现出良好的底物适用性和官能团兼容性。多种卤素取代、杂环取代以及含敏感官能团的芳基噻蒽锍盐均可顺利参与反应；吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶及二烷基胺等多种胺类底物也能够有效转化。此外，该策略还可用于复杂生物活性分子的后期修饰，如联苯菊酯、氟比洛芬和氟西汀等衍生物的官能团化，进一步体现了该反应在药物分子修饰和结构多样化构建中的应用潜力。研究还通过放大实验以及产物后续氧化、氢化转化，验证了该方法的实用性和可拓展性。
在机理研究方面，作者通过自由基捕获实验、XPS、紫外-可见吸收光谱、荧光淬灭实验、光照开关实验以及DFT理论计算，对反应过程进行了系统研究。结果表明，反应体系中原位生成的可光激发N–Cu(I)络合物可能是关键活性物种，其在光照条件下与芳基噻蒽锍盐发生单电子转移过程，产生芳基自由基并进一步引发后续二烯加成和铜介导的C–N键形成（图3）。理论计算进一步阐明了1,4-芳基胺化产物优先生成的能量原因，为理解该类多组分自由基反应的区域选择性提供了重要依据。
图3 可能的反应机理
该工作首次将芳基噻蒽锍盐应用于可见光/铜催化的1,3-二烯三组分1,4-芳基胺化反应，实现了芳基自由基、二烯和胺类底物的高效偶联。该策略不仅拓展了芳基噻蒽锍盐在光化学转化中的合成应用，也为烯丙胺类化合物的快速构建提供了新的思路。作者指出，基于芳基噻蒽锍盐的位点选择性制备优势和铜催化体系的可调控性，该反应未来有望在复杂分子合成、药物后期修饰以及多组分自由基反应开发中展现更广阔的应用前景。
该工作得到了国家自然科学基金面上项目、山东省泰山学者建设工程、山东省自然科学基金、山东第一医科大学相关项目以及bv伟德客户端科研启动基金等项目的资助。
链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.6c02065
